从虚拟库中创建新的神经精神候选药物

研究人员发现了一种可能用于创建神经精神药物的新方法，使用由耶鲁大学实验室开发的化学衍生化合物的虚拟库。

他们通过这个过程确定的新候选药物可以导致抑郁症或焦虑症等疾病的治疗，而不会产生迷幻疗法带来的不必要的副作用。

来自耶鲁大学，加州大学旧金山分校(UCSF)，北卡罗来纳大学(UNC)，斯坦福大学和杜克大学的科学家合作进行了这项研究，发表在《自然》杂志上。

“我们已经确定的化合物代表了开发治疗神经精神疾病的新药的令人兴奋的起点，“尤金·希金斯化学教授兼耶鲁大学药理学教授Jonathan Ellman说，他是该研究的共同通讯作者。

越来越多的学术实验室和制药公司正在转向化合物的虚拟库，作为开发新药物的有效方法。这些数字库提供有关每种化合物的三维形状和化学功能的详细信息。

如果研究人员试图靶向一种特定的蛋白质——例如，一种参与触发或抑制疾病的蛋白质——那么对于一个虚拟的化合物库的计算评估，可以用来根据该化合物与目标蛋白质的三维结构相互作用的能力，对数据库中的每个化合物进行排名。

在这项研究中，由共同通讯作者约翰·欧文和布莱恩·肖伊谢(Brian Shoichet)组成的加州大学旧金山分校实验室建立了基于耶鲁大学埃尔曼实验室开发的合成化学的化合物虚拟库。埃尔曼实验室专门从简单的来源创造化合物，这些化合物可以很容易地购买。

研究人员靶向了5HT2A受体蛋白 - 这也是致幻药物LSD的主要靶标，也是导致LSD迷幻作用的一系列化学信号的触发因素。尽管有这些不良影响，但LSD和其他激活5HT2A受体的分子已经引起了作为治疗的兴趣，因为它们也产生了理想的结果，对神经精神疾病的治疗具有潜在的价值。

“我们希望我们的虚拟图书馆中存在的新的和密集的功能化的化合物可能会导致识别激活受体的化合物，以提供理想的效果，而不会产生不良的迷幻效果，“Ellman说。

该团队从UNC聘请了5HT2A受体的主要专家之一的研究员Bryan Roth作为该研究的关键合作者和共同通讯作者。

研究人员使用他们的新方法开发新的化合物，这些化合物将有效和高效地激活小鼠中的5HT2A受体。顶级化合物通过使用与其他化合物(包括LSD)不同的信号通路来完成其工作。

其他研究人员在这个阶段加入了这项工作：斯坦福大学的乔治奥斯·斯金奥蒂斯能够证实新化合物的新型结合相互作用;杜克大学的威廉·韦策尔(William Wetsel)和罗斯(Roth)对小鼠进行了广泛的行为研究，以证明化合物具有理想的抗抑郁活性，以及没有不良的迷幻作用。

Ellman指出，有必要对新化合物的有效性和潜在毒性进行更多研究，并且可能需要对化合物进行进一步修改，然后才能在人体中对其进行评估。

与此同时，Ellman说，研究人员计划继续他们的合作，以研究他们可以用新方法靶向的其他蛋白质。

该研究的共同第一作者是前耶鲁大学博士生丹妮尔·康费尔，她现在是阿斯利康的高级科学家。吴生光、大卫·坎伯和詹姆斯·费兰是耶鲁大学的合著者。

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